Les chercheurs MED: une nouvelle façon de regarder lTous les articlesa maladie d’Alzheimer

30 novembre 2017

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La réduction des granules de stress peut indiquer un traitement potentiel

Cellules nerveuses humaines cultivées en laboratoire montrent tau, marqué en bleu, agréger à côté de granules de stress contenant la protéine de liaison à l’ARN TIA1, en rouge. Les points jaune-vert brillants sont des granules de stress contenant du tau. Courtoisie de Benjamin Wolozin.

• Jusqu’à présent, la lutte contre la maladie d’Alzheimer en attaquant les plaques et les enchevêtrements n’a pas fonctionné
• Les scientifiques de BU suggèrent une nouvelle voie: la réduction des blobs de l’ARN appelés granules de stress
• Chez la souris, la réduction des granules de stress améliore la durée de vie et la mémoire

Une tranche de cerveau criblée de la maladie d’Alzheimer possède deux caractéristiques indéniables: des plaques bêta-amyloïdes en boule, des cellules nerveuses endommagées à l’extérieur et des enchevêtrements de protéines tau à l’intérieur des spaghettis. Pendant des décennies, les chercheurs se sont attaqués à la maladie d’Alzheimer en attaquant ces plaques et enchevêtrements; les effacer du cerveau, ils raisonnent, et nous pouvons traiter cette maladie. Mais jusqu’à présent, cela n’a pas fonctionné.

Maintenant, une équipe de chercheurs dirigée par Benjamin Wolozin , professeur de pharmacologie et de thérapeutique expérimentale et de neurologie, propose une nouvelle façon de lutter contre la maladie d’Alzheimer – non pas en attaquant directement les plaques et les écheveaux mais en réduisant les granulations de stress. ARN qui forme quand une cellule est stressée par des choses comme la chaleur, les virus ou les toxines. Dans un article publié le 20 novembre 2017 dans Nature Neuroscience , Wolozin et son équipe rapportent que la réduction du niveau de granules de stress chez les souris modifie le type et la quantité de tau agglutiné dans leur cerveau et produit des bénéfices significatifs en termes de durée de vie et de mémoire. Les résultats offrent une nouvelle compréhension de la biologie de la maladie d’Alzheimer et peuvent éventuellement offrir de nouvelles cibles pour les traitements médicamenteux.

“C’est un nouveau chapitre important dans l’étude de la maladie d’Alzheimer”, explique Wolozin, auteur principal du journal, dont le travail est financé par les National Institutes of Health, l’Alzheimer’s Association, le Cure Alzheimer’s Fund et d’autres. “L’amyloïde est toujours toxique. Tau est toujours toxique. Ce sont des cibles importantes. Mais il y a toute cette autre voie dans laquelle vous pouvez vraiment entrer et commencer à droguer. “

Quand une cellule est stressée, explique-t-il, elle peut agir comme une personne qui se blottit, arrêtant toutes les activités inutiles, et attendant que la tempête passe. «La cellule dit:« Euh-oh, je ne vais pas m’inquiéter d’être une bonne personne en ce moment », dit-il. «Je vais juste faire face à ce stress.» Pour une cellule, cela signifie bloquer les segments d’ARN qui font activement le travail quotidien non essentiel de la cellule. Les molécules appelées protéines de liaison à l’ARN sortent du noyau, rassemblent l’ARN en granules de stress pour les garder en sécurité, puis, une fois le stress terminé, les relâchent pour se remettre au travail.

Au moins, c’est comme ça que ça doit fonctionner. Dans les maladies neurologiques comme la SLA et la maladie d’Alzheimer, les granules de stress dépassent leur accueil. “Quelque chose qui est censé être transitoire finit par être chronique”, explique Peter Ash, un deuxième auteur de papier, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Wolozin. Il y a quelques années, l’équipe de Wolozin a découvert ces granules de stress persistants dans les enchevêtrements de tau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Leur découverte, publiée dans Cell Reports en 2016, porté sur une protéine spécifique de liaison à l’ARN appelée TIA1, qui se trouve presque toujours dans les granules de stress. Que se passerait-il, se demanda Wolozin, s’ils pouvaient réduire la quantité de TIA1 chez une souris? Est-ce que cela réduirait la production de granules de stress et protégerait contre la démence? Ils ont décidé de découvrir.

L’équipe a commencé avec des souris qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer une mutation dans le gène tau. Chez l’homme, cette mutation provoque l’accumulation de tau toxique dans le cerveau, conduisant au dépérissement des lobes frontal et temporal, ainsi qu’à la démence. “Les souris commencent à accumuler tau dans leur cerveau après environ trois mois”, explique Ash. “Après environ six mois, ils commencent à montrer de graves problèmes de comportement, et à neuf mois, ils meurent presque tous.”

Les scientifiques ont ensuite élevé un groupe de ces souris à naître avec une seule copie du gène pour TIA1, au lieu des deux normales. Ils ont regardé toutes les souris grandir, et ce qui s’est passé ensuite était frappant. À l’heure prévue, les souris tau ont commencé à montrer des signes d’atrophie cérébrale: faiblesse des membres, posture voûtée et dégradation des performances sur les tests de comportement et de mémoire. En revanche, les souris avec une copie du gène TIA1 assommé ne présentaient aucun signe de déclin mental ou physique à six mois et vivaient 21,5% plus longtemps que leurs homologues. “Ces souris sont encore touchées par la maladie et meurent prématurément”, explique Dan Apicco (MED’17), premier auteur du journal Nature Neuroscience , aujourd’hui chercheur postdoctoral chez Biogen. “Le processus se produit beaucoup moins rapidement.”

Lorsque les scientifiques ont autopsié les cerveaux de la souris, ils ont trouvé une autre surprise. Les cerveaux ont montré des cellules nerveuses protégées et un cortex sain, loin des cerveaux atrophiés de leurs homologues. Mais bizarrement, les cerveaux en bonne santé présentaient beaucoup plus d’enchevêtrements de tau.

“Ce modèle de souris fait cinq fois plus de protéines tau; Dans notre expérience, nous ne nous en débarrassons pas, et pourtant nous bénéficions toujours d’une protection », dit Wolozin, cofondateur et directeur scientifique d’ Aquinnah Pharmaceuticals , qui développe actuellement des traitements médicamenteux ciblant l’activité du TIA1. gène comme un moyen de traiter la maladie d’Alzheimer. “Et nous avons dit: ‘C’est bizarre.'”

“Il est assez rare de créer plus d’enchevêtrements et de montrer que les souris s’améliorent”, ajoute Apicco. “C’était tellement surprenant que j’ai d’abord supposé que j’avais mélangé mes échantillons.”

Il n’avait pas. En étudiant plus avant, les scientifiques ont découvert que les grands enchevêtrements de tau étaient constitués de très longs brins, ou fibrilles, de protéines, que l’on pense être moins toxiques pour le cerveau que les segments plus courts. Personne ne sait pourquoi les longs brins semblent être meilleurs pour votre cerveau; les scientifiques supposent que beaucoup de petits segments de tau ont plus de chance de faire des ravages dans une cellule, plutôt que des segments plus longs tous regroupés.

Alors que les scientifiques notent que les modèles murins d’Alzheimer ont été historiquement mauvais pour prédire ce qui va fonctionner dans la clinique, ils gardent l’espoir que cette recherche offre une nouvelle façon d’attaquer la maladie.

“Ce qui me rend personnellement enthousiasmé par cette découverte, c’est que nous ne réduisons pas seulement le tau chez ces animaux; nous changeons la façon dont les agrégats tau “, explique Apicco. “Ceci ajoute une cible complètement nouvelle qui pourrait réussir chez les humains. C’est définitivement une nouvelle approche, qui est toujours passionnante. “

Regardez Ben Wolozin répondre à des questions sur la maladie d’Alzheimer dans cette vidéo Facebook Live , enregistrée le 21 novembre 2017.